Senar, müzik öğretmeninin kendisini keşfetmesi üzerine annesinin teşvikiyle 1931’de Üsküdar Musiki Cemiyeti’ne kaydoldu ve burada Emin Ongan ile Necati Tokyay’dan usul, nota ve makam eğitimi aldı.

Bir yıl sonra Şark Musiki Cemiyeti’nde Hayriye Örs ve Kemal Niyazi Bey’den ders alan sanatçı, aynı dönemde Selahattin Pınar, Yesari Asım Arsoy, Osman Nihat Akın, Lem’i Atlı gibi bestekarlarla tanıştı.

Müzeyyen Senar, 1932’de İstanbul Radyosu’na girdi ve böylece şöhretin kapısını araladı. Senar’ı, genç yaşta yaptığı evliliği ve çocuğu dahi, kendisi için bir yaşam biçimi haline gelen müzikten koparmadı.

Senar’ın programını dinleyen, dönemin ünlü gazinocularından İbrahim Dervişzade, gazinonun 1933 yaz sezonunun yıldızlar programına sanatçıyı da aldı. Senar, fasıl değil solo programı yapma şartını öne sürdü ve Türk gazino tarihinde solistlik müessesesini ilk başlatan müzisyen oldu.

Ünlü sanatçının müzik alanındaki kabiliyeti, radyodan yükselen nağmeleri Mustafa Kemal Atatürk’ün de ilgisini çekti ve sanatçı birçok kez Atatürk’ün huzurunda Dolmabahçe Sarayı’nda şarkı söyledi. İlk kez aldığı böyle özel bir davet karşısında heyecandan eli ayağı birbirine dolaşan Senar, salonun bir tarafında kendisi, bir tarafında saz heyeti şarkılarını seslendirdi.

Özellikle 1950’li yılların en başarılı şarkıcısı olan Müzeyyen Senar, Arap filmlerinin dublajında Münir Nurettin Selçuk’la birlikte şarkı söyledi. Muhsin Ertuğrul’un yönettiği Nasreddin Hoca Düğünde (1940) filmiyle oyunculuğa da başlayan sanatçı, kamera karşısına geçen ilk şarkıcı oldu.

Sanatçı hayattayken verdiği bir röportajında aşkı, “Aşkın sonu alışkanlık oluyor. Bu alışkanlık aşktan da kötü. Aşk gidiyor, geçiyor da alışkanlık gitmiyor.” diyerek tanımlamıştı. Hamiyet Yüceses ve Safiye Ayla ile kendine has sesleri nedeniyle dönemin sanatçılarından ayrılan Senar, sanatıyla Zeki Müren, Bülent Ersoy, Adnan Şenses, Behiye Aksoy, Muazzez Abacı’nın da aralarında yer aldığı çok sayıda sanatçı için ekol oldu.

Senar, Atatürk’le tanışmasını merhum gazeteci Savaş Ay’a şöyle anlatmıştı: “Kendimi çok mutlu hissettim. Gözümün önünde Ulu Önder, ben ve şarkılar vardı. ‘Gel bakalım hanım kızım. Otur şöyle yanıma.’ dedi. Çekine çekine oturdum. Atatürk, ‘Bu ne güzel ses. Hadi bakalım durma, devam bakalım.’ dedi.”

Ünlü sanatçının bazı taş plaklarının isimleri şöyle:

“Ümitlerim Hep Kırıldı/Aşk ve İnkisar”, “Hey Pınar Derin Pınar / Oh, Oh Ne Güzel Şey”, “Dertli Yarim / Urfa’nın Çevresi”, “Gül Pembe Yüzün / Güller Arasında”, “Bir Gizli Sözüm Var / Leyla”, “Gül Yüzünü Saklama / Seni Ben Çok Bekledim”, “Bahçemde Tek Gülüm Yok / Beter Ol”, “Ben Ağlarım Eller Güler / Bir Görüşte Sevdim Seni”, “Ben Küskünüm Feleğe / Gönül Senindir Artık”, “Benden Selam Olsun / Farfara”, “Çaya İner Ağlarım / Sevdaya Koşanlar”, Bir İhtimal Daha Var / Ellere Uzaktan Bak”, “Haber Gelmez / Kapıldım Gidiyorum”, “Çıkar Yücelerden Yumak Yuvarlak / Köçekçe Şarkı Benli”, “Derbeder Bir Aşıkım / Sesimde Şarkısı Aşkın”, “Derdimi Kimlere Desem / Şarap Mahzende Yıllanır”, “Doktor Her Gün Gelir Gider / Neyleyim Köşkü Neyleyim Sarayı”, “Eşimden Ayrıldım / Yorgun Bir Pınar Gibi”, “Fes Başıma / Yeşil Ördek Gibi”, “Fikrimin İnce Gülü / Söyleyemem Derdimi.”

Müzeyyen Senar’ın albümlerinden bazıları ise şunlar:

“Yine Bir Sızı Var İçimde”, Müzeyyen Senar ile Bir Ömre Bedel”, “Ne Yaptım”, “İkinci Dubleden Sonra”, “Atatürk’ün Sevdiği Şarkılar”, “Müzeyyen Senar’la Faslı Muhabbet”, “En Son Okuduklarım”, “Akşam Oldu Hüzünlendim Ben Yine”, “Meşk”, “Ayrıldı Gönül”, “Söyleyin Güneşe”, “Güller Arasında.”